• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1990012786A1
    申请号:PCT/JP1990/000526
    申请日:1990-04-23
    公开日:1990-11-01
    发明作者:Kinji Hashimoto；Makoto Inoue；Junichi Minamikawa
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 3 —ノヽ ロゲノ 一 2 , 3 —ジフヱニルアク リルアル デヒ ド誘導体、 その製法及び高脂質血症治療剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は新規な 3 —ハロゲノ ー 2 , 3 —ジフエ二ルァク リルアルデヒ ド誘導体、 その製法及び該誘導体を含む高脂 質血症治療剤に関し、 該誘導体は消炎鎮痛剤と してのジフ ェニルチオフエン誘導体の合成中間体と しても有用である。
    [0005] 従来技術とその課題
    [0006] 本発明の目的は、 消炎鎮痛剤の合成中間体として、 また それ自体高脂質血症治療剤等の医薬品と して有用な新規化 合物を提供することにある。
    [0007] また本発明の他の目的は、 上記化合物の大量供給手段を 提供することにある。
    [0008] 更に本発明は新しい高脂質血症治療剤及び高脂質血症の 治療及び予防方法を提供することをも目的とする。
    [0009] 発 明 の 開 示
    [0010] 本発明によれば、 下記一般式 [ 1 ] で表わされる 3 —八 ロゲノ ー 2 ， 3 —ジフヱニルアク リルアルデヒ ド誘導体及 びその製造方法が提供される。 0 H C ,Y
    [0011] [ 1 ]
    [0012] R S ( 0 ) n X 〔式中 Rは炭素数 1〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそれ ぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2を それぞれ示す。 〕
    [0013] 本発明者らは鋭意研究の結果、 上記一般式 [ 1 ] の化合 物の製造に初めて成功し、 該化合物が消炎鎮痛剤と して有 用な後記式 [ 7 ] で表わされるジフヱ二ルチオフェン誘導 体の合成中間体と して有用であることを見出し、 また該化 合物がそれ自体脂質低下作用を有し、 例えば高コレステロ ール血症、 高ト リ グリセリ ド血症、 高リ ン脂質血症、 高遊 離脂肪酸血症等の高脂質血症の治療及び予防剤と して有用 であることを見出した。 本発明はこの新しい知見に基づき 完成されている。
    [0014] 本明細書において、 Rで示される炭素数 1〜 6のアルキ ル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル基等の 直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。 また X、 Y及 び Zで示されるハロゲン原子には弗素原子、 塩素原子、 臭 素原子及び沃素原子が包含される。 特に上記一般式 [ 1 ] 中 Xが弗素原子であり、 Yが塩素 原子である化合物は好適である。
    [0015] 本発明誘導体は種々の方法、 より具体的には下記反応式 一 1に示す方法により製造できる。
    [0016] 〈反応式一 1〉
    [0017] [2 ] [ 3 ]
    [0018] ル イ ス
    [0019] R S (0) n X
    [0020] [4]
    [0021] 0 H C ,Υ
    [0022] Ν， Ν—二置換ホルムァ ミ ド
    [0023] 酸化ハ口ゲン化物
    [0024] R S (0) η X
    [0025] [ 1 ]
    [0026] 〔各式中 R、 X、 Y及び nは前記に同じ。 Zはハロゲン原 子を示す。 〕
    [0027] 上記反応式一 1において出発原料と して用いられるハロ ゲン化フヱニルァセチル誘導体 [2 ] は、 相当するフエ二 ル齚酸誘導体を求核性ハロゲン化剤、 例えば塩化チォニル、 臭化チォニル、 五塩化燐、 三塩化燐、 ォキサリ ルクロ リ ド 等と反応させることにより、 ほぼ定量的に収得できる。
    [0028] 上記反応式一 1において、 ハロゲン化フヱニルァセチル 誘導体 [2] とハロゲノベンゼン誘導体 [ 3] との反応は、 一般に適当な溶媒中又は無溶媒で、 通常のルイ ス酸の存在 下に実施できる。 特に本反応ではハロゲノベンゼン誘導体
    [0029] [3] が寧媒を兼ねることもでき、 この場合反応後の化合 物 [3] の回収が容易であるため、 無溶媒で実施されるの が好ましいが、 通常の各種不活性有機溶媒、 例えばジクロ ロメ タン、 1 , 2—ジクロロェタン、 二硫化炭素等を用い ることもできる。 また用いられるルイス酸と しては、 通常 の各種のもの、 例えば塩化アルミニウム、 四塩化チタ ン、 塩化第二鉄、 塩化亜鉛、 三弗化硼素ジェチルエーテル錯体 等を例示できる。 該ルイス酸の種類及びその使用量はそれ ぞれの反応性や選択性等を考慮して適宜選択できる。 一般 にその使用量はハロゲン化フヱニルァセチル誘導体 [2] に対して、 通常約 1〜約 5倍モル量程度、 好ま しく は約 1 〜約 2倍モル量程度の範囲から選ばれるのがよい。 本反応 の温度条件と しては約— 1 0°C〜約 1 0 0 °Cの範囲が採用 できる。 好適な反応操作の手順は、 ①ハロゲノベンゼン誘 導体 [3] とルイス酸との混合物中にハロゲン化フヱニル ァセチル誘導体 [ 2 ] を加えるか又は②ハロゲノベンゼン 誘導体 [ 3 ] とハロゲン化フエニルァセチル誘導体 [ 2 ] との混合物中にルイ ス酸を加えるかのいずれかに従うのが よい。 いずれも反応は通常 3〜 3 0時間程度で完結する。
    [0030] 反応終了後、 目的とするデソキシベンゾイ ン誘導体 [ 4 ] は常法に従い分離できる。 例えば反応混合物を希無機酸水 溶液中に入れて分解し、 生成固体を伊取し、 適当な有機溶 媒に溶解し、 洗浄後、 有機溶媒を除去すればよい。 また上 記固体を 取した^液から有機層を分取し、 蒸留すれば未 反応のハロゲノベンゼン誘導体 [ 3 ] を回収できる。
    [0031] かく して得られるデソキシベンゾイ ン誘導体 [ 4 ] は、 次いでこれを N， N—二置換ホルムア ミ ドと酸化ハロゲン 化物とを用いて処理することにより、 所望の本発明誘導体
    [0032] [ 1 ] に変換できる。 この反応においても N , N—二置換 ホルムア ミ ドが溶媒をも兼ねるので、 別途に溶媒を用いる 必要はないが、 例えばクロ口ホルム、 トルエン、 ベンゼン、 1， 2 —ジク ロロエタ ン等の無水の不活性有機溶媒を用い ることもできる。
    [0033] 上記において用いられる N， N—二置換ホルムア ミ ドと しては、 公知の各種のもの、 例えば N， N —ジメチルホル ムア ミ ド、 N， N —ジェチルホルムア ミ ド、 N —メチル一 N —フヱニルホルムア ミ ド等を例示できる。 また酸化ハロ ゲン化物と しても公知の各種のもの、 例えばォキシ塩化燐、 塩化チォニル、 ホスゲン等を使用でき、 之等の内ではォキ シ塩化燐が好ましい。 之等酸化ハロゲン化物の使用量は、 デソキシベンゾイ ン誘導体 [ 4 ] に対して通常約 1〜約 1 0倍モル量程度、 好ま しく は約 3〜約 4倍モル量程度と されるのがよい。 反応温度は約 0〜約 1 5 0 °Cの範囲とす るのが適当である。
    [0034] 上記反応混合物からの本発明誘導体 [ 1 ] の分離は、 通 常の手段により行ない得る。 該手段としては例えば反応混 合物を氷水中に入れて加水分解後、 適当な溶媒で抽出する 方法を例示できる。 また、 得られる本発明誘導体 [ 1 ] は、 慣用の精製手段、 例えば溶媒抽出法、 再結晶法、 カラムク ロマ トグラフィ 一等により精-製できる。
    [0035] 上記反応式一 1 に示した本発明誘導体 [ 1 ] の製造方法 は以下 利点を有し、 特に大量合成が可能な点により好ま しいものである。
    [0036] Φ 原料、 試薬が安価で入手容易である。
    [0037] ② 試薬及び反応中間体の取扱上の危険性が殆んどない。
    [0038] ③ 再現性がよく良好な収率で高純度の生成物が得られる。
    [0039] 更に、 本発明の 3 —ハロゲノ 一 2 ， 3 —ジフエ二ルァク リルアルデヒ ド誘導体 [ 1 ] は、 消炎鎮痛剤と して有用な 下式 [ 7 ] で表わされるジフエ二ルチオフ ン誘導体 （例
    [0040] ，？ えば特開昭 5 8— 1 5 9 4 8 9号公報参照） の合成中間体 と して有用である。 本発明誘導体 [ 1 ] からの該ジフエ二 ルチオフェン誘導体の製造方法と しては、 例えば下記反応 式一 2に示す方法を採用できる。
    [0041] 〈反応式一 2 >
    [0042] 〔各式中 R、 X、 Y及び nは前記に同じ。 H alはハロゲン 原子を示す。 〕
    [0043] 上記反応式一 2に示す方法によれば、 まず本発明誘導体 [1] と、 チォグリ コール酸とを縮合反応させて化合物
    [0044] [5] を誘導する。 この縮合反応は、 例えばピリ ジン、 ピ コ リ ン、 ルチジン、 コ リ ジン等の塩基性不活性溶媒中で実 施できる。 反応温度としては約 0〜約 1 6 0 °C程度を採用 できる。 両原料化合物の使用割合は、 本発明誘導体 [ 1 ] に対してチォグリ コール酸を約 1〜約 1. 5倍モル量程度 とするのがよい。 反応は一般に約 1〜約 8時間程度で完結 する。 尚、 上記縮合反応系内には、 脱酸剤と して通常の有 機ァミ ン類、 例えばト リェチルァミ ン、 N， N—ジイ ソプ 口ピルェチルア ミ ン等の適当量、 通常本発明誘導体に対し て約 1〜 3倍モル量程度を共存させるのが好適である。
    [0045] 尚上記鎗合反応によれば反応副生成物と して化合物 [6] が生成するが、 該化合物は例えば銅粉の存在下に加熱して 脱炭酸することにより容易に化合物 [5 ] に変換できる。
    [0046] 次いで上記反応式一 2によれば、 得られる化合物 [ 5] を求電子性ハロゲン化剤を用いてハロゲン化処理すること により、 所望の化合物 [7] を収得できる。 該ハロゲン化 反応は、 例えば前記した特開昭 5 8— 1 5 9 4 8 9号公報 に記載の方法に準じて以下のように実施できる。 即ち求電 子性ハロゲン化剤と して単体の塩素、 臭素、 沃素や、 N— クロロ コノヽク酸イ ミ ド、 N —プロモコハク酸イ ミ ド、 N— ョー ドコハク酸イ ミ ド等を用いて、 酢酸、 ジクロロメ タン 等の不活性有機溶媒中で、 約一 2 0 °C〜約 3 0 °C程度で実 施できる。 特に上記ハロゲン化と して弗素化を行なう場合 は、 まず化合物 [ 5 ] を n —ブチルリチウム等の強塩基性 化合物で金属化させた後、 弗化過クロ リル等の弗素化剤で 弗素化処理するのがよい。
    [0047] 本発明の 3 —ハロゲノ — 2 ， 3 —ジフヱニルアク リルァ ルデヒ ド誘導体 [ 1 ] はまた、 それ自体'優れた脂質低下作 用を有しており、 例えば高コ レステロール血症、 高 ト リ グ リ セ リ ド血症、 高リ ン脂質血症、 高遊離脂肪酸血症等の高 脂質血症の治療及び予防剤と して有用である。
    [0048] 従って、 本発明は上記本発明誘導体の有効量を含有する 高脂質血症治療剤及びその患者への適用による高脂質血症 の治療及び予防方法をも提供するものである。
    [0049] 本発明高脂質血症治療剤は、 通常上記有効成分化合物と 共に製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とさ れ実用される。 該製剤担体と しては製剤の使用形態に応じ て、 通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 保湿剤、 崩 壞剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例 示でき、 これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適 宜選択使用される。
    [0050] 本発明薬剤の投与単位形態としては、 各種形態が治療目 的に応じて選択でき、 その代表的なものとしては錠剤、 丸 剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐 剤、 注射剤 （液剤、' 懸濁剤等） 等が挙げられる。 錠剤の形 態に成形するに際しては、 上記製剤担体と して例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸 カルシウム、 カオリ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸、 リ ン酸 力 リ ゥム等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノ ール、 単 シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カル ボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース, メチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 力 ルポキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 カルボキシメ チル セルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセル ロース、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カンテン 末、 ラ ミ ナラン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム 等の崩壊剤、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル類、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ステアリ ン酸モノ グリセ リ ド等の界面活性剤、 白糖、 ステアリ ン、 カカオバタ一、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラ ウ リル硫酸ナ ト リ ゥム等の吸収促進剤、 グリセリ ン、 デン プン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リ エチレングリ コール等の滑沢剤等 を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した 錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィル ムコ一ティ ング錠又は二重錠、 多層錠とすることができる。 丸剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体と して例えば ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン、 エタノ ール等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテン 等の崩壊剤等を使用できる。 坐剤の形態に成形するに際し ては、 製剤担体と して例えばポ リ エチレングリ コール、 力 カオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ド等を使用できる。 カプセル 剤は常法に従い本発明の有効成分化合物を上記で例示した 各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質力 プセル等に充填して調整される。 本発明薬剤が液剤、 乳剤、 懸濁剤等の注射剤と して調製される場合、 之等は殺菌され 且つ血液と等張であるのが好ま しく、 之等の形態に成形す るに際しては、 希釈剤と して例えば水、 エチルアルコール、 ポ リ エチレングリ コール、 プロ ピレングリ コール、 ェ トキ シ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イ ソステア リ ルアルコール、 ポ リ オキシエチレンソルビ夕 ン脂肪酸ェ ステル類等を使用できる。 尚、 この場合等張性の溶液の調 整に充分な量の食塩、 ブドウ糖又はグリセリ ンを本発明薬 剤中に含有させてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 更に本発明薬剤中には、 必 要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他 の医薬品を含有させることもできる。
    [0051] 本発明薬剤中に含有されるべき一般式 （ 1 ) で表わされ る有効成分化合物の量は、 特に限定されず広範囲より適宜 選択されるが、 通常医薬製剤中に約 1〜 8 5重量％程度含 有されるものとするのがよい。
    [0052] 上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、 各種製剤形 態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に応じ て決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、 注射剤は単独で又 はブドヴ糖、 アミ ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投 与され、 更に必要に応じ単独で筋肉内、 皮内、 皮下も しく は腹腔内投与され、 坐剤は直腸内投与される。
    [0053] 上記医薬製剤の投与量は、 その用法、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通 常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 l kg当 り約 0 . 5〜 1 0 Q mg程度とするのがよく、 該製剤は 1 日 に 1〜 4回に分けて投与することができる。 尚、 本発明誘導体は E体及び Z体の幾何異性体の形態を とり得、 之等各異性体も当然に本発明に包含される。
    [0054] 以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明誘導体 の製造例を実施例と して挙げる。
    [0055] 実施例 1
    [0056] 3—ク ロロー 3— (4—フルオロフェニル） 一 2— （4— メ チルスルホニルフエニル） アク リ ルアルデヒ ドの製造 工 程 1
    [0057] まず、 4—メチルスルホニルフエニル酢酸 1 1 0 g
    [0058] ( 0. 5 1モル） と塩化チォニル 1 1 0 （ 1. 5 1モル） との混合物を、 9 0 °Cで 2時間加熱した。 反応終了後、 過 剰の塩化チォニルを減圧留去して、 塩化 4ーメチルスル ホニルフヱニルァセチル約 1 2 0 gを淡褐色固体として得 た。 これは単離精製することなく 引続く反応に供した。
    [0059] 次いで、 フルォロベンゼン 2 0 0 中に無水塩化アルミ ニゥム 1 0 2 g (0. 7 6 5モル） を加えて懸濁させた。 次いで該懸濁液中に、 上記で得た塩化 4ーメ チルスルホ 二ルフヱニルァセチル 1 2 0 gのフルォロベンゼン 2 0 0 ^懸濁液を、 0〜 3 °Cで滴下し、 フルォロベンゼン 3 0 で容器を洗浄後、 2 0 °Cで 4時間撹拌した。 その後、 反応 混合物を氷水一塩酸中に少量ずつ加え、 一夜放置して生じ たガム状の固体を^取した。 伊液から有機層を分取し、 減 圧蒸留してフルォロベンゼン 2 0 0 （ 5 2 %) を回収し た。 炉取したガム状固体をジクロロメ タンに溶かし、 水、 5 %重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、 ジクロロメ タンを留去して得られた結 晶をジェチルエーテルで洗浄することにより、 1— (4— フルオロフヱニル） 一 2— (4—メチルスルホニルフエ二 ル） エタノ ン 7 7 g ( 5 1 %) を淡黄色固体と して得た。 融点 ： 1 7 3〜 1 7 6 °C
    [0060] このものはシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： ジクロロメ タ ンー齚酸ェチル） で更に精製した。 融点 ： 1 8 1〜 1 8 3 °C
    [0061] ! H - NMR (C D C ^ s ) ： δ
    [0062] 8 0 5 ( 2 H, d d, J = 8. 7 5. 4 )
    [0063] 7 9 2 ( .2 H, d, J = 8. 3 )
    [0064] 7 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 3 )
    [0065] 7 ¾ 7 ( 2 H, d d， J = 8. 4 8 4)
    [0066] 4 3 8 ( 2 H, s ) 、 3. 0 6 ( 3 H， s )
    [0067] また、 上記重曹水洗浄液より、 4ーメチルスルホニルフ ェ二ル齚酸 7. 4 g ( 7 %) を回収した。
    [0068] 工 程 2
    [0069] 1一 ( 4—フルォ口フエニル） 一 2— ( 4—メ チルスル ホニルフェニル） エタノ ン 5 4 g ( 0. 1 8モル） をクロ 口ホルム 5 0 0 Wと N , Ν—ジメ チルホルムア ミ ド 5 7 W ( 0. 7 4モル） との混液に懸濁させた液に、 氷—食塩水 浴中で冷却下撹拌しながら、 ォキシ塩化憐 6 0 £
    [0070] (0. 6 4モル） を 3 0分間を要して滴下した。 滴下終了 後、 更に 2 0でで 2時間撹拌し、 次いで 1 8時間加熱還流 した。 その後室温まで放冷し、 反応混合物を氷水中に注入 した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 得られた結晶をジェチルエーテル— η—へキサン （ 1 ： 2 ) で洗浄することにより、 淡褐色固体の目的物 5 4 g ( 8 6 %) を、 E—、 Z—異性体混合物と して得た。
    [0071] 1 H - NMR ( C D C ^ 3 ) ： δ
    [0072] [1 0. 5 5 ( s ) , 9. 6 6 ( s ) , 1 Η]
    [0073] [ 8. 0 5〜 6. 8 7 (m) , 8 H]
    [0074] [ 3. 1 1 ( s ) , 3. 0 3 ( s ) , 3 H]
    [0075] このものをシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： ジクロロメ タ ン一酢酸ェチル） で精製することによ り、 E—異性体を得た。
    [0076] 融点 ： 1 4 9〜 1 5 0 °C
    [0077] - NMR (C D C " ) ： δ
    [0078] 9. 6 6 ( 1 H, s )
    [0079] 8. 0 3 ( 2 Η, d, J = 8. 0 ) 6
    [0080] 7. 6 0 ( 2 H, d d， J = 8. 3 , 5. 0 )
    [0081] 7. 5 0 ( 2 H, d， J = 8. 0 )
    [0082] 7. 2 3 ( 2 H, d d, J = 8. 3 , 8. 3 )
    [0083] 3. 1 1 ( 3 H , s )
    [0084] 実施例 2
    [0085] 3—ク ロロー 3 — （4—フルオロフェニル） 一 2— (4— メチルチオフエニル） アク リルアルデヒ ドの製造
    [0086] ェ 程 1
    [0087] まず、 4ーメチルチオフヱニル醉酸 1 5 8 g ( 0. 8 7 モル） と塩化チォニル 1 5 0 （ 2モル） との混合物を、 9 0 で 2時間加熱し、 反応終了後、 過剰の塩化チォニル を減圧留去して、 塩化 4ーメチルチオフヱニルァセチル 約 1 2 0 gを黒色油状物と して得た。 これは単離精製する こ とな く 、 引続く反応に供した。
    [0088] 次いで、 フルォロベンゼン 6 0 0 » 中に無水塩化アルミ ニゥム 1 7 4 g ( l . 3モル） を加えて懸濁させ、 該懸濁 液中に、 上記と同様にして得た塩化 4ーメチルチオフエ ニルァセチル 1 Ί 5 gのフルォロベンゼン 1 2 0 ^溶液を. 0〜 3でで滴下し、 2 0 °Cで 3. 5時間撹拌した。 その後- 反応混合物を氷水一塩酸中に少量ずつ加え、 ジク ロロメ タ ンで抽出し、 ジクロロメ タ ン層を 5 %重曹水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥きせた後、 ジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた結晶を鲊酸ェチル—イソ プロピルエーテル （2 ： 1 ) 3 0 0 に加熱下に溶解させ、 活性炭 1 0 gを加えて伊過した。 析出した結晶を^取する こ とにより、 1一 （4一フルオロフェニル） 一 2— (4— メチルチオフエニル） エタノ ン 9 2 g (4 0 %) を淡黄色 固体と して得た。
    [0089] 融点 ： 1 3 5〜 1 3 6 °C
    [0090] このものはシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： ジクロロメ タン） で更に精製した。
    [0091] 融点 ： 1 4 0〜 1 4 1 °C
    [0092] ! H— NMR C D C ) ： δ
    [0093] 8. 0 3 ( 2 H, d d, J = 8. 7 , 2. 0)
    [0094] 7. 2 6〜 7. 0 9 ( 6 H, m)
    [0095] . 2 1 ( 2 H, s ) 、 2. 4 6 ( 3 H， s )
    [0096] 工 程 2
    [0097] 1— (4一フルオロフ ェニル） 一 2— (4—メ チルチオ フエニル） エタ ノ ン 4 8 g ( 0. 1 8モル） をク ロ口ホル ム 5 0 と N， N—ジメ チルホルムア ミ ド 5 7
    [0098] ( 0. 7 4モル） との混液に懸濁させた液に、 氷一食塩水 浴中で冷却下撹拌しながら、 ォキシ塩化燐 6 0^
    [0099] ( 0. 6 4モル） を 3 0分間を要して滴下した。 滴下終了 後、 更に 2 0 °Cで 2時間撹拌し、 次いで 1 8時間加熱還流 した。 その後室温まで放冷し、 反応混合物を氷水中に注入 した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して得られた結晶をジェチルエーテル— n—へキサン ( 1 : 3 ) で洗浄することにより、 淡褐色固体の目的物 5 3 g ( 9 4 %) を、 E—、 Z—異性体混合物と して得た。 ! H - NMR (C D C ^ s ) ： δ
    [0100] [ 1 0. 5 5 ( s ) , 9. 6 4 ( s ) , 1 Η]
    [0101] 7. 5 6 ( 1 Η, d d, J = 8. 4 , 5. 2 )
    [0102] [ 6. 8 6〜 7. 3 3 (m) ， 7 H]
    [0103] [ 2. 5 1 ( s ) , 2. 4 3 ( s ) , 3 H]
    [0104] このものをシリカゲル力—ラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： 酢酸ェチルー n—へキサン） で精製することにより、 E—異性体を得た。
    [0105] 融点 ： 1 3 1〜 1 3 3で
    [0106] 一 NMR C D C ) ： δ
    [0107] 9. 6 4 ( 1 Η, s )
    [0108] 7. 5 6 ( 2 Η, d d， J = 8. 4， 5. 2 )
    [0109] 7. 1 5〜 Ί . 3 3 ( 6 H, m) 、 2. 5 1 ( 3 Η, s ) 以下本発明誘導体^:つき行なわれた薬理試験例を挙げる。 薬理試験例 1
    [0110] 7週齢のウィスター系ラ ッ ト （ 1群 7匹） に、 被検化合 物の 0. 5 %カルボキシメ チルセルロース （CM C) 懸濁 液 （1 0 0 rngZ 5 日） を、 5日間経口投与した。
    [0111] 最終投与 4時間後に採血し、 血漿中の ト リ グリセライ ド 量を、 ト リ グリセライ ド G—テス ト ヮコー （和光純薬工業 社製） を用いて測定した。 尚、 コ ン ト ロール群と して
    [0112] 0. 5 % CM Cのみを投与した群を設けた 9
    [0113] 結果を下記第 1表に示す。
    [0114]
    [0115] me a n ± S. D. 但し、 表中 *はコン トロール群に対して pく 0. 0 5を * *は同 P < 0. 0 1を示す。
    [0116] 上記表より、 本発明化合物は、 優れた血漿 ト リ グリセラ ィ ド低下作用を有し、 高脂質血症治療剤と して有用である ことが判る。
    [0117] 以下、 本発明化合物を用いた製剤処方例を挙げる。
    [0118] 製剤処方例 1
    [0119] 実施例 1で得た本発明化合物 2 5 0 g 結晶セルロース （日本薬局方品） 3 0 g コーンスターチ （日本薬局方品） 7 g タルク （日本薬局方品） 2 g ステアリ ン酸マグネシウム （日本薬局方品） 1 g 全 量 3 0 0 g 即ち、 上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、 均一な 混合物となるように充分に混和した後、 所望の寸法を有す る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、 目的とする力 プセル剤 （ 1 0 0 0個） を製造した。
    [0120] 製剤処方例 2
    [0121] 実施例 2で得た本発明化合物 1 0 0 g 結晶性セルロース （商標名 「アビセル
    [0122] p H 1 0 1、 旭化成工業㈱製） 4 0 g コーンスタ ^"チ 3 0 g テアリ ン酸マグネシウム 2 g 全 量 7 2 g ヒ ドロキシプ口 ピルメ チルセルロース
    [0123] (商標名 「T C一 5」 、 信越化学工業㈱製） 8 . 0 g ポ リエチレングリ コール 6 0 0 0 2 . 4 g 色素 ' . 0 . 6 g 二酸化チタン 4 . 0 g 水 8 5 . 0 g 全 0 0 g 実施例 2で得た本発明化合物、 結晶性セルロース、 コー ンスターチ及びステアリ ン酸マグネシウムを取り、 混合研 磨後、 糖衣 R 8腿のキネで打錠する。 得られた錠剤をヒ ド ロキシプロ ピルメチルセルロース （ 「T C— 5 I ヽ ポリ エチレングリ コール 6 0 0 0、 色素、 二酸化チタン及び水 からなるフィ ルムコーティ ング剤で被覆を行ない、 上記組 成のフィ ルムコ一ティ ング錠 （ 5 0 0個） を製造した。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    ① 一般式
    〔式中 Rは炭素数 1 〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそ れぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2をそれぞれ示す。 〕
    で表わされる 3 —八口ゲノ 一 2， 3 —ジフヱニルァク リ ルアルデヒ ド誘導体。
    ② Xが弗素原子であり且つ Yが塩素原子である請求項① に記載の一般式で表わされる 3 —ハロゲノ — 2 ， 3 —ジ フェニルァク リルアルデヒ ド誘導体。
    ③ 一般式
    〔式中 R及び nは前記に同じ。 Zはハロゲン原子を示す。 〕 で表わされるハロゲン化フヱニルァセチル誘導体を、 ル ィス酸の存在下に、 一般式 〔式中 Xは前記に同じ。 〕
    で表わされるハロゲノベンゼン誘導体と反応させて 式
    0
    R S (0) n X
    〔式中 R、 X及び nは前記に同じ。 〕
    で表わされるデソキシベンゾイ ン誘導体と し、 次いでこ れを N, N—二置換ホルムア ミ ドと酸化ハロゲン化物と で処理することを特徴とする請求項①記載の 3—ハロゲ ノ ー 2, 3—ジフヱニルアク リルアルデヒ ド誘導体の製 造方法。
    一般式
    0 H C ,Υ
    R S (0) η X
    〔式中 Rは炭素数 1〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそ れぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2をそれぞれ示す。 〕
    で表わされる 3—ハロゲノ ー 2, 3—ジフヱニルァク リ ルアルデヒ ド誘導体の薬理有効量を含有する高脂質血症 予防及び治療剤。
    一般式
    R S ( 0 ) η X
    〔式中 Rは炭素数 1〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそ れぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2をそれぞれ示す。 〕
    で表わされる 3 —八口ゲノ 一 2， 3 —ジフエニルァク リ ルアルデ七-ド誘導体の薬理有効量を投与して高脂質血症 を予防乃至治療する方法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    EP0918514B9|2006-07-05|Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi&#39;s sarcoma
    FI116220B|2005-10-14|Rikki-substituoidut atsetidinoniyhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä hypokolesteroleemisinä aineina
    US4708966A|1987-11-24|Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
    EP1508561B1|2009-09-23|2-| BENZOATE AND ITS PREPARATION AND USE
    JP2805460B2|1998-09-30|キノロンカルボン酸誘導体
    US7642373B2|2010-01-05|Radical trap in fluoridation of iodonium salt
    SU1072803A3|1984-02-07|Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей
    KR100308463B1|2001-12-01|스틸벤유도체및이를함유하는제암제
    US7655796B2|2010-02-02|Process for the preparation of rosuvstatin
    FI77457C|1989-03-10|Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet.
    KR20040005854A|2004-01-16|아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형
    JP2904926B2|1999-06-14|血中脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物
    US3819706A|1974-06-25|Meta chloro substituted-alpha-butylamino-propiophenones
    EP0021228B1|1982-09-01|4-substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
    CN100577651C|2010-01-06|内酰胺化合物及其药物用途
    US5475018A|1995-12-12|1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
    CA1155853A|1983-10-25|Imidazole derivatives and preparation thereof
    US3885046A|1975-05-20|Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
    KR100276182B1|2000-12-15|2-시아노-3-히드록시엔아미드, 그의 제조방법, 그를 함유한 제약조성물 및 의약으로서의 그의 용도
    WO2000061568A2|2000-10-19|Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
    JP2002500220A|2002-01-08|低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物
    CN103370289B|2015-09-09|4-羟基丁酸氘化类似物
    CZ281596A3|1997-05-14|Substituted azetidinones usable as matters reducing content of cholesterol
    WO1983003249A1|1983-09-29|1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
    JP2919030B2|1999-07-12|キノン誘導体
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0424541A1|1991-05-02|
    AU625123B2|1992-07-02|
    AU5435690A|1990-11-16|
    EP0424541A4|1991-09-25|
    CA2032489A1|1990-10-25|
    KR920700198A|1992-02-19|
    US5082974A|1992-01-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-11-01| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1990-11-01| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA JP KR US |
    1990-12-06| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2032489 Country of ref document: CA |
    1990-12-20| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990906355 Country of ref document: EP |
    1991-05-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990906355 Country of ref document: EP |
    1994-08-14| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1990906355 Country of ref document: EP |
    1994-11-09| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990906355 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1/103981||1989-04-24||
    JP10398189||1989-04-24||KR1019900702670A| KR920700198A|1989-04-24|1990-04-23|3-할로게노-2, 3-디페닐아크릴알데히드 유도체, 그의 제조방법 및 고지방혈증을 치료하기 위한 의약 조성물|
    [返回顶部]